Objectif Déterminer si l’atteinte de la marge est associée à la récidive à distance et déterminer la marge requise pour minimiser la récidive locale et la récidive à distance dans le cancer du sein invasif de stade précoce.

Conception Examen systématique enregistré de manière prospective et méta-analyse de la littérature.

Sources des données Bases de données en ligne Medline (PubMed), Embase et Proquest. Des données non publiées ont été recherchées auprès des auteurs des études.

Critères d’éligibilité Les études admissibles portaient sur des patientes subissant une chirurgie conservatrice du sein (pour un cancer du sein de stade I-III), permettaient une estimation des résultats en fonction de l’état de la marge et suivaient les patientes pendant au moins 60 mois. Les patientes présentant uniquement un carcinome canalaire in situ ou traitées par chimiothérapie néoadjuvante ou par mastectomie ont été exclues. Le cas échéant, les marges ont été classées comme suit : tumeur à l’encre (impliquée), marges proches (pas de tumeur à l’encre mais <2 mm) et marges négatives (≥2 mm).

Résultats 68 études réalisées entre le 1er janvier 1980 et le 31 décembre 2021, comprenant 112 140 patientes atteintes d’un cancer du sein, ont été incluses. Dans l’ensemble des études, 9,4 % (intervalle de confiance à 95 % de 6,8 % à 12,8 %) des patientes avaient des marges impliquées (tumeur sur l’encre) et 17,8 % (13,0 % à 23,9 %) avaient une tumeur sur l’encre ou une marge proche. Le taux de récidive à distance était de 25,4 % (14,5 % à 40,6 %) chez les patients dont la tumeur était à l’encre, de 8,4 % (4,4 % à 15,5 %) chez les patients dont la tumeur était à l’encre ou proche, et de 7,4 % (3,9 % à 13,6 %) chez les patients dont les marges étaient négatives. Par rapport aux marges négatives, les marges de la tumeur à l’encre ont été associées à une augmentation de la récidive à distance (hazard ratio 2,10, intervalle de confiance à 95% 1,65 à 2,69, P<0,001) et de la récidive locale (1,98, 1,66 à 2,36, P<0,001). Les marges étroites étaient associées à une augmentation de la récidive à distance (1,38, 1,13 à 1,69, P<0,001) et de la récidive locale (2,09, 1,39 à 3,13, P<0,001) par rapport aux marges négatives, après ajustement pour la réception d’une chimiothérapie et d’une radiothérapie adjuvantes. Dans cinq études publiées depuis 2010, la tumeur sur les marges d’encre était associée à une augmentation de la récidive à distance (2,41, 1,81 à 3,21, P<0,001), tout comme la tumeur sur les marges d’encre et les marges proches (1,44, 1,22 à 1,71, P<0,001) par rapport aux marges négatives.

Conclusions Les marges pathologiques impliquées ou proches après une chirurgie conservatrice du sein pour un cancer du sein invasif de stade précoce sont associées à une augmentation de la récidive à distance et de la récidive locale. Les chirurgiens doivent s’efforcer d’obtenir une marge nette minimale d’au moins 1 mm. Sur la base des preuves actuelles, les directives internationales devraient être révisées.

Enregistrement d’une revue systématique CRD42021232115.

Introduction

Les échantillons de cancer pathologique provenant d’une chirurgie conservatrice du sein sont classés par un pathologiste comme étant impliqués s’il y a une tumeur au bord de l’échantillon, ce qui implique que l’échantillon a été transecté pendant la chirurgie, ou proches si la tumeur est à une distance définie du bord de l’échantillon ou de la marge de l’échantillon, généralement 1 mm ou 2 mm.

Les marges pathologiques impliquées (tumeur à l’encre ou positive) ou proches (pas de tumeur à l’encre à 2 mm) après une chirurgie conservatrice du sein pour un cancer du sein invasif de stade précoce sont associées à un risque accru de récidive locale.1 2 Les patientes qui développent une récidive locale ont un risque accru de développer une récidive à distance et de mourir du cancer du sein.3 En 2014, l’American Society of Clinical Oncology (Société américaine d’oncologie clinique)4 indique que la tumeur (cancer invasif ou carcinome canalaire in situ) ne touchant pas l’encre au bord du spécimen est acceptable pour prévenir la récidive locale.4 5

L’effet de l’atteinte des marges sur la récidive à distance ou la mortalité est relativement inconnu. Une étude britannique portant sur des jeunes femmes âgées de 40 ans ou moins, atteintes d’un cancer du sein invasif au stade précoce, a révélé que 239 (21%) des 1135 femmes ayant subi une chirurgie conservatrice du sein avaient des marges de 1 mm ou moins, ce qui était associé à un taux de récidive à distance supérieur de 13,4% et à une diminution de 11,1% de la survie globale à cinq ans par rapport aux femmes ayant des marges de plus de 1 mm.6 Les marges positives aggravent les résultats oncologiques, et il est donc possible d’améliorer les résultats du cancer du sein en les évitant.

Nous avons effectué une revue systématique et une méta-analyse pour déterminer l’incidence de la tumeur sur l’encre et les marges proches après une chirurgie conservatrice du sein et toute association entre l’implication des marges avec la récidive à distance ultérieure et la survie globale dans le cancer du sein invasif de stade précoce. Nous avons également cherché à mettre à jour les preuves de l’association entre la largeur des marges et la récidive locale.

Méthodes

Conception et stratégie de recherche

Cette méta-analyse enregistrée prospectivement sur PROSPERO (CRD 42021232115)7 a identifié la littérature publiée entre le 1er janvier 1980 et le 31 décembre 2021 afin de déterminer l’association entre le statut de la marge et les résultats oncologiques (récidive locale, récidive à distance et survie globale). Nous avons inclus des études portant sur des patientes atteintes d’un cancer du sein invasif de stade précoce subissant une chirurgie conservatrice du sein avec des marges chirurgicales impliquées ou proches, ou les deux, en comparant les patientes avec des marges négatives, et avec des distances de marge utilisées pour définir une marge proche. Les données recueillies sur les résultats comprenaient la récidive locale, la récidive à distance et la survie globale. Lignes directrices PRISMA8 ont été utilisés dans la présentation des résultats (tableau supplémentaire 5).

Nous avons recherché la littérature dans les bases de données en ligne Medline (PubMed), Embase et Proquest, en utilisant les termes MeSH et les termes de recherche appropriés (tableau supplémentaire 4). Toutes les études admissibles ont été identifiées par deux examinateurs, qui ont extrait indépendamment les données sur un outil de collecte de données préétabli. Deux chercheurs ont examiné les résumés et les textes complets. Tout différend a été résolu par un troisième examinateur. Les bibliographies des études pertinentes ont été examinées à la recherche d’autres publications. Pour être éligibles, les études devaient porter sur des patientes subissant une chirurgie conservatrice du sein pour un cancer du sein invasif de stade précoce (stade I-III), permettre une estimation des résultats en fonction de l’état des marges et suivre les patientes pendant au moins 60 mois. Le statut des récepteurs des œstrogènes, des récepteurs de la progestérone et des récepteurs 2 du facteur de croissance épidermique humain a été enregistré, de même que le recours à la radiothérapie ou à la chimiothérapie postopératoire, ou à la réexcision locale après la chirurgie primaire. Nous avons exclu les patientes présentant uniquement un carcinome canalaire in situ ou celles qui ont été traitées par chimiothérapie néoadjuvante ou qui ont subi une mastectomie. Lorsque plusieurs études portaient sur le même groupe de patients, les données étaient incluses dans chaque analyse une seule fois.

Extraction des données et définition des résultats

Nous avons utilisé les critères suivants pour la catégorisation de la distance de la tumeur par rapport à la marge ; lorsque les marges positives étaient définies comme la présence d’un cancer (invasif ou in situ) au niveau de la marge de résection, nous avons défini cette catégorie comme une tumeur à la marge encrée et la distance de la marge a été considérée comme étant de 0 mm pour les analyses ultérieures. Lorsque les études dichotomisaient les patients en deux groupes par rapport à la largeur de la marge et regroupaient les patients (par exemple, <2 mm, <1 mm, etc.), ces patients étaient définis comme des marges positives ou proches, l’autre groupe étant défini comme plus large. Lorsque les études présentaient trois groupes ou plus, y compris des patients avec une tumeur sur l’encre, des marges proches ou plus larges, ceux-ci ont été recueillis et analysés à la fois comme des groupes séparés et en plus avec les résultats des groupes de marges impliquées (tumeur sur l’encre) et de marges proches regroupés pour ajouter à une analyse des marges impliquées ou proches par rapport aux marges plus larges. Toutes les distances de marge indiquées étaient les marges chirurgicales finales pour tous les patients ayant subi une réexcision.

La récidive locale a été définie comme une récidive dans le sein ou l’aisselle ipsilatéraux, et la récidive à distance comme une récidive survenant dans des sites distants ou des ganglions supraclaviculaires. Les données ont été extraites sous forme de données temporelles (rapports de risque de récidive comparant les groupes de largeur de marge) et sous forme binaire (nombre de récidives dans chaque groupe).

Qualité méthodologique

Nous avons utilisé des données d’observation au niveau de l’étude. Lorsque les données pertinentes pour l’analyse étaient incomplètes, mais manifestement disponibles pour les auteurs de l’étude, ces données non publiées ont été recherchées directement auprès des auteurs. Tous les auteurs d’études faisant référence, mais ne publiant pas, des données sur la récidive à distance dans leur étude ont été contactés pour fournir ces données pour la revue et toutes les données qui n’étaient pas rapportées dans les études, requises pour les méta-analyses, ont été recherchées directement auprès de ces auteurs.

Toutes les études ont été classées en fonction de leur qualité méthodologique et de la qualité des rapports en utilisant l’outil Cochrane de mesure du risque de biais approprié au type d’étude inclus. Pour la plupart des études, nous avons utilisé l’outil ROBINS-E pour les études observationnelles non randomisées. Deux évaluateurs ont noté indépendamment chaque article et les différends ont été résolus par un troisième évaluateur (tableau supplémentaire 3). Globalement, la qualité des preuves a été résumée selon la méthode GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations).9

Analyse statistique

Estimation de la prévalence des marges impliquées (tumeur sur l’encre) ou proches.

Une estimation de l’incidence de la tumeur à l’encre et des marges étroites a été recherchée dans les études de cohorte publiées. Toute étude incluant toutes les patientes subissant une chirurgie conservatrice du sein au cours d’une période spécifique a été incluse. La prévalence globale regroupée de la tumeur à l’encre et de la tumeur à l’encre et des marges étroites a été calculée à l’aide d’un modèle de régression logistique à effets aléatoires et à interception aléatoire.

Impact des marges impliquées (tumeur à l’encre) ou des marges proches sur les résultats oncologiques.

Comme le délai de récidive et les résultats en matière de survie nécessitent à la fois le nombre et le moment des récidives et des décès, la principale statistique sommaire extraite et mise en commun à partir des études était les rapports de risque dérivés des modèles de risque proportionnel de Cox.10 Les rapports de risque ajustés et non ajustés ont été regroupés à l’aide d’un modèle à effets aléatoires, en utilisant un modèle de vraisemblance maximale restreinte. Les rapports de risque des modèles ajustés ont été inclus de préférence, si les rapports non ajustés et ajustés étaient tous deux rapportés ; cependant, les rapports de risque non ajustés ont été inclus lorsque les rapports de risque ajustés n’étaient pas rapportés afin d’éviter l’introduction d’un biais par l’exclusion d’études négatives.10 11 12 Afin d’explorer une distance minimale de marge requise et de présenter un résumé de l’ensemble des données de la littérature publiée, trois modèles ont été considérés pour chaque résultat : marges impliquées (tumeur sur l’encre) versus marges plus larges que la tumeur sur l’encre, tumeur sur l’encre et marges proches (tumeur pas sur l’encre) versus marges négatives, et marges proches versus marges négatives. Par la suite, pour définir plus précisément la marge nette minimale requise, le modèle trois a été divisé en trois sous-groupes : tumeur à 0,1-2,0 mm de l’encre contre >2,0 mm ; tumeur à 0,1-1,0 mm de l’encre contre >2,0 mm ; et tumeur à 1,1-2,0 mm de l’encre contre >2,0 mm.

Les méta-analyses ont été résumées à l’aide de diagrammes forestiers et d’I² ont été calculées comme mesures de l’hétérogénéité. Pour étudier les causes de l’hétérogénéité, des sous-groupes préspécifiés ont été analysés,7 initialement en utilisant les données des articles qui ont rapporté spécifiquement sur ce sous-groupe, et en plus, en utilisant des techniques de méta-régression, comme indiqué ici.11 13

Les biais de publication ont été examinés à l’aide de diagrammes en entonnoir (figures supplémentaires 2 et 3) et de tests de régression linéaire d’Egger. Les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du logiciel statistique R (R version 4.0.1), paquet metafor.

Participation des patients et du public

Le NJB et DD ont des réunions régulières avec les représentants des patients au sujet des projets et activités scientifiques en cours. NJB et DD ont contacté les représentants des patients de l’Independent Cancer Patients’ Voice et leur ont demandé leur avis sur les résultats. Le JEG a interrogé les patients de l’Independent Cancer Patients’ Voice et ils nous ont suggéré de rendre les conclusions claires et d’éviter autant que possible les termes techniques, afin de permettre une large diffusion des résultats compte tenu des implications pertinentes pour la recherche et la pratique clinique, ce que nous avons mis en œuvre. L’importance de la transparence et de la divulgation complète dans la relation entre le patient et le chirurgien, notamment en ce qui concerne l’impact potentiel des marges positives sur les résultats, est un thème récurrent.

Résultats

Caractéristiques de l’étude

Nous avons identifié 1451 références, parmi lesquelles 68 études contenant 112 140 patients ont été incluses (fig 1, tableau supplémentaire 1). Les études incluses contenaient des participants dont l’âge moyen médian était de 56,1 ans (intervalle interquartile 53,1-57,7) et le suivi médian de 89,4 mois (intervalle interquartile 65,0-118,0). D’autres caractéristiques des études incluses sont décrites en détail dans le texte supplémentaire.

Fig 1

Diagramme PRISMA montrant la sélection des résumés et des études, de la recherche à l’inclusion dans la méta-analyse, et les études exclues avec leurs raisons. BCS = chirurgie conservatrice du sein

Les critères de définition de l’état des marges varient considérablement d’une étude à l’autre et plusieurs études ont défini les marges en utilisant deux définitions ou plus. Trente et une études ont rapporté une marge positive comme étant une tumeur sur l’encre. Onze études ont utilisé une définition des marges proches ou positives comme étant la tumeur à moins de 1 mm de l’encre. Trente-cinq études ont utilisé une définition des marges positives ou proches comme une tumeur située à moins de 2 mm de l’encre et 11 ont défini les marges proches ou positives comme une tumeur située à moins de 5 mm de l’encre (tableau supplémentaire 2).

Parmi les 68 études incluses, toutes ont fourni des données concernant les estimations de la prévalence des définitions de l’état des marges. Vingt études ont fourni des données sur les estimations groupées des taux de récidive à distance avec des marges proches ou positives, dont huit ont fourni des estimations de régression de Cox de la récidive à distance par définition de marge. Cinquante-six études ont fourni des données en vue de l’estimation des taux de récidive locale avec marges proches ou positives, dont 32 ont fourni des estimations de régression de Cox pour la récidive locale par définition de marge. Cinq études ont fourni des données pour des estimations groupées de la survie globale avec des marges proches ou positives, toutes fournissant des estimations par régression de Cox de la survie globale par définition de marge.

Méta-analyse de la prévalence des marges positives et des marges étroites.

Trente et une études, portant sur 37 754 patients, ont rapporté des chiffres avec une tumeur sur la marge encrée, avec une estimation groupée pour la prévalence de la tumeur sur la marge encrée de 9,4% (intervalle de confiance à 95% de 6,8% à 12,8%). Onze études, incluant 10 504 patients, ont fait état de tumeurs à moins de 1 mm de la marge encrée, avec une estimation groupée pour la prévalence d’une tumeur à moins de 1 mm de la marge encrée de 14,7% (6,7% à 29,2%). Trente-trois études, portant sur 71 185 patients, ont fait état de tumeurs à moins de 2 mm de la marge encrée, avec une estimation groupée de la prévalence d’une tumeur à moins de 2 mm de la marge encrée de 17,8 % (13,0 % à 23,9 %). Dix études, incluant 12 014 patients, ont fait état de tumeurs situées à moins de 5 mm de la marge encrée, avec une estimation groupée de la prévalence de tumeurs situées à moins de 5 mm de la marge encrée de 24,4 % (15,9 % à 35,5 %).

Récidive à distance et récidive locale en fonction de la distance de la marge.

Sur 68 études comportant un suivi minimum de 60 mois, les patients dont la tumeur se trouvait sur des marges encrées présentaient un risque global de récidive à distance de 25,4 % (intervalle de confiance à 95 % : 14,5 % à 40,6 %) et un risque de récidive locale de 15,9 % (10,5 % à 23,2 %), tandis que les patients dont la tumeur se trouvait sur les marges encrées ou à proximité présentaient un risque de récidive à distance de 8,4 % (4,4 % à 15,5 %) et un risque de récidive locale de 8,8 % (6,3 % à 12,4 %). Les patients dont les marges étaient négatives présentaient un risque de récidive à distance de 7,4 % (3,9 % à 13,6 %) et un risque de récidive locale de 3,9 % (3,0 % à 4,9 %).

Récidive à distance

Pour la tumeur à l’encre par rapport à la tumeur non à la marge encrée, cinq études6 14 15 17 21 a présenté des rapports de risque multivariés pour le risque relatif de récidive à distance en fonction de la tumeur sur la marge encrée (tumeur sur l’encre) par rapport aux marges négatives. La tumeur sur l’encre était associée à un risque accru de récidive à distance (hazard ratio 2,10 (intervalle de confiance à 95% de 1,65 à 2,69), P<0,001, I²=38%, valeur P d’Egger=0.43 ; fig 2; tableau 1,tableau 2).

Fig 2

Diagrammes forestiers de l’implication des marges et de la récidive à distance, montrant la tumeur sur l’encre par rapport à la tumeur non sur l’encre ; la tumeur sur l’encre ou la tumeur à <1 mm définie par rapport aux marges larges >1 mm ; la tumeur sur l’encre et <2 mm de marge par rapport aux marges larges >2 mm ; la tumeur entre 0,1 et 1 mm de l’encre par rapport aux marges larges >2 mm ; la tumeur à 0,1-2 mm de l’encre par rapport aux marges plus larges >2 mm ; la tumeur à 1,1-2 mm de la marge de l’encre par rapport aux marges >2 mm de l’encre. DR=récidive à distance ; RE=effets aléatoires ; df=degrés de liberté ; NS=non déclaré.

Tableau 1

Caractéristiques spécifiques des études rapportant le statut de la marge et les résultats de la récidive à distance ou de la survie globale. Les données sont exprimées en nombre (%), sauf indication contraire.

Tableau 2

Tabulation des résultats par différents résultats et modèles de distance de marge, ainsi que les résultats de l’évaluation de la qualité des preuves et les résumés des risques de biais.

Trois6 17 23 études ont présenté un rapport de risque multivariable pour les tumeurs situées à moins de 1 mm des marges par rapport à celles situées à plus de 1 mm. Les tumeurs situées à moins de 1 mm étaient associées à un risque accru de récidive à distance, par rapport aux tumeurs situées à plus de 1 mm de la marge (hazard ratio 1,53 (intervalle de confiance à 95 % 1,17 à 1,99), P=0,001, I²=0% ; fig 2). Les tumeurs situées à moins de 2 mm de la marge encrée par rapport aux tumeurs situées à plus de 2 mm étaient associées à une récidive à distance (1,46 (1,18 à 1,80), P<0,001, I²=0% ; fig 2).16 20

En ce qui concerne les tumeurs proches des marges encrées, mais pas au niveau de celles-ci, par rapport à des marges plus larges, trois études6 17 23 a fait état de patients présentant des marges proches et une récidive à distance. Les tumeurs situées entre 0,1 mm et 2,0 mm des marges encrées par rapport aux tumeurs situées à plus de 2 mm des marges étaient associées à un risque accru de récidive à distance (1,38 (1,13 à 1,69), P=0,001, I²=0% ; fig 2). Les tumeurs situées entre 0,1 mm et 1 mm des marges encrées par rapport aux tumeurs situées à plus de 2 mm des marges étaient associées à un risque accru de récidive à distance (1,31 (0,97 à 1,78), P=0,08, I²=0% ; fig 2). Les tumeurs situées entre 1,1 mm et 2,0 mm de la marge par rapport aux tumeurs situées à plus de 2 mm de la marge étaient associées à un risque accru de récidive à distance (1,40 (1,03 à 1,91), P=0,03, I²=0% ; fig 2). La qualité globale des preuves contribuant à toutes les analyses de la récidive à distance a été évaluée comme étant modérée dans chaque cas (tableau 2, tableau supplémentaire 3).

Récidive locale

Les rapports de risque pour l’impact d’une tumeur sur une marge encrée sur la récidive locale étaient disponibles pour 12 études (10 études des modèles ajustés).6 14 15 17 21 24 25 26 27 28 29 La tumeur sur l’encre était associée à des taux accrus de récidive locale (rapport de risque de 1,98 (intervalle de confiance à 95 % de 1,66 à 2,36), P<0,001 ; fig 3).

Fig 3

Diagrammes forestiers de l’implication des marges et de la récurrence locale : tumeur sur l’encre contre tumeur non sur l’encre ; tumeur sur l’encre ou tumeur à <1 mm définie contre marges larges >1 mm ; tumeur sur l’encre et <2 mm de marge contre marges larges >2 mm ; tumeur à 0,1-1 mm de l’encre contre marges >2 mm ; tumeur à 0,1-2 mm de l’encre contre marges plus larges >2 mm ; tumeur à 1,1-2 mm de la marge de l’encre contre marges >2 mm de l’encre. LR=récidive locale ; df=degrés de liberté

Pour une tumeur à la marge encrée ou à moins de 1 mm ou 2 mm par rapport à une tumeur plus large des marges encrées, 20 études ont présenté des rapports de risque pour l’impact d’une marge positive ou proche sur la récidive locale à partir de modèles ajustés ou non ajustés (16 à partir de modèles ajustés).6 17 18 20 27 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 Les tumeurs situées à moins de 1 mm étaient associées à un risque accru de récidive locale, par rapport aux tumeurs situées à plus de 1 mm de la marge (hazard ratio 1,86 (intervalle de confiance à 95 % 1,14 à 3,04), P=0,01, I²=41% ; fig 3). Les tumeurs situées à moins de 2 mm étaient associées à un risque accru de récidive locale, par rapport aux tumeurs situées à plus de 2 mm de la marge (1,86 (1,52 à 2,28), P<0,001, I²=35% ; fig 3).

Six études ont présenté des rapports de risque pour l’impact d’une tumeur proche (à moins de 1 mm ou 2 mm, sans inclure la tumeur sur l’encre) des marges par rapport à une tumeur plus éloignée des marges.6 17 18 37 38 40 Les tumeurs situées entre 0,1 mm et 2 mm de la marge par rapport aux tumeurs situées à plus de 2 mm de la marge étaient associées à un risque accru de récidive locale (rapport de risque de 2,09 (intervalle de confiance à 95 % de 1,39 à 3,13), P<0,001, I²=55% ; fig 3) dans six études.6 17 18 37 38 40 Les tumeurs situées entre 0,1 et 1 mm de la marge par rapport aux tumeurs situées à plus de 2 mm de la marge étaient associées à un risque accru de récidive locale (1,60 (1,13 à 2,25), P=0,007, I²=0% ; fig 2). Les tumeurs situées entre 1,1 mm et 2 mm de la marge par rapport aux tumeurs situées à plus de 2 mm de la marge étaient associées à un risque accru de récidive locale (1,81 (0,95 à 3,45), P=0,07 ; fig 2). La qualité globale des preuves contribuant à toutes les analyses de la récidive locale décrites ci-dessus a été évaluée comme faible (tableaux supplémentaires 1 et 2).

Survie globale

Deux études ont rapporté la survie globale,6 22 comparant les patients dont la tumeur se trouvait sur des marges encrées et ceux dont la tumeur ne se trouvait pas sur des marges encrées. Les tumeurs sur les marges encrées étaient associées à un taux de mortalité accru (1,61 (1,19 à 2,17), P<0,001, I²=41% ; fig. supplémentaire 1A).

Des marges positives ou rapprochées (tumeur sur l’encre ou <2 mm) par rapport à des marges plus larges (tumeur ≥2 mm) ont été associées à des taux de mortalité accrus (1,32 (1,01 à 1,73), P=0,05, I.²=23% ; figure supplémentaire 1B). La qualité des preuves contribuant à ces deux analyses de survie globale a été évaluée comme étant modérée.

Analyse de sous-groupe planifiée et méta-régression

Nous avons effectué des analyses de sous-groupe planifiées des études avec des estimations d’effet ajustées uniquement, des études avec des estimations d’effet ajustées pour un ensemble optimal prédéfini de facteurs (stade T, stade N, grade de la tumeur, chimiothérapie et radiothérapie), des études où plus de 95 % des patients ont reçu une radiothérapie, avec une année de publication de l’étude après 2010, des études de patients avec des ganglions lymphatiques négatifs, et chez les patients recevant une chimiothérapie (texte supplémentaire). En particulier, l’utilisation de la chimiothérapie adjuvante variait de 15 % à 75 % dans les études incluses portant sur la récidive à distance. Les techniques de méta-régression ont fourni des preuves que la variation des taux de chimiothérapie adjuvante ne contribuait pas à l’hétérogénéité de la méta-analyse pour les analyses des marges positives par rapport aux marges négatives (P=0,47) et des marges positives et rapprochées par rapport aux marges négatives, en ce qui concerne la récidive à distance (P=0,32). L’analyse des études ajustées de manière adéquate n’a fourni que des résultats cohérents avec l’analyse principale, soutenant la persistance de ces associations malgré l’ajustement pour le stade T, le stade N, le grade pathologique, la chimiothérapie adjuvante et la radiothérapie.

Évaluation de la force de la preuve

Nous présentons un résumé de l’évaluation de la qualité et de la force des preuves basée sur l’évaluation GRADE dans le tableau supplémentaire 3. Les études fournissant des données sur la récidive à distance et la survie globale présentaient un faible risque de biais (tableau supplémentaire 1) et des preuves de qualité modérée, malgré l’utilisation d’études observationnelles. Les études fournissant des données pour l’analyse de la récidive locale présentaient un risque global de biais plus élevé et ont été considérées comme fournissant des preuves de faible qualité (tableau supplémentaire 3).9

Discussion

Principales conclusions

Cette méta-analyse a identifié 68 études comprenant 112 140 femmes et a fourni des preuves, pour la première fois à notre connaissance, d’associations entre les marges pathologiques et le risque de récidive à distance et de mortalité après une chirurgie conservatrice du sein. Cette association était présente malgré l’ajustement pour l’utilisation de la radiothérapie et de la chimiothérapie postopératoires. Les marges positives ou étroites étaient associées à une augmentation de la récidive à distance, de la récidive locale et à une survie globale plus faible par rapport aux marges négatives ou larges et, fait important, les marges étroites sans tumeur à l’encre étaient également associées à une augmentation de la récidive à distance et locale.

Points forts et points faibles

Cet article rassemble les données d’environ quatre fois le nombre de patients inclus dans la méta-analyse de 2014, qui portait sur la récidive locale et les marges.1 Cette étude est également la première à considérer l’association entre la récidive à distance et la survie globale avec les marges. Lorsque les tumeurs se situaient au niveau de la marge ou à proximité de celle-ci, le risque de récidive à distance (et de récidive locale) était accru, même chez les patients traités par chimiothérapie adjuvante, un résultat cohérent dans toutes les comparaisons de largeur de marge. Notre analyse a combiné des rapports de risque multivariables, la norme acceptée pour rapporter des données sur le temps écoulé, de préférence à des données binaires sur les résultats, évitant ainsi le biais introduit par les différentes durées de suivi des études incluses. Les données manquantes sur la récidive à distance qui n’étaient pas présentées dans les études ont été obtenues dans certains cas en écrivant directement aux auteurs. En outre, nous avons procédé à une évaluation rigoureuse de la qualité des articles. En raison de la nature de cette analyse au niveau de l’étude, nous ne pouvons pas totalement exclure que les différences de caractéristiques pronostiques par groupe de marge introduisent des facteurs de confusion dans nos analyses ; cependant, lorsque cela était possible, les statistiques sommaires méta-analysées ont été ajustées pour les facteurs de confusion potentiels communément connus. Par conséquent, cette association est probablement indépendante de ces facteurs. De plus, le sous-groupe des seules études correctement ajustées a fourni des résultats cohérents avec les résultats globaux de l’analyse. D’autres études pourraient évaluer l’impact de facteurs de confusion possibles, tels que les taux de réexcision ou la radiothérapie d’appoint, bien qu’il n’ait pas été démontré que la radiothérapie d’appoint affecte la récidive à distance ou les résultats de la survie globale.

Avec la pratique actuelle du traitement systémique adjuvant pour la plupart des patientes atteintes d’un cancer du sein, la récidive à distance est le site le plus fréquent de la première rechute (plutôt que la récidive locale). Ainsi, la plupart des récidives à distance ne sont pas dues à une récidive locale antérieure. Le traitement systémique a été associé à une réduction des taux de récidive à distance dans notre méta-analyse, mais n’a pas réduit la récidive à distance accrue observée avec des marges impliquées (<1 mm).

Implications politiques pour les soins du cancer du sein

Les lignes directrices de l’American Society of Clinical Oncology en 2014 ont suggéré que les marges tumorales (cancer invasif ou carcinome canalaire in situ) ne touchant pas l’encre au bord du spécimen sont acceptables, mais les preuves relativement faibles disponibles pour aborder cette question ont été reconnues.4 Notre étude ne soutient pas la conclusion générale exprimée dans ces directives.

La plupart des directives internationales5 41 42 conseillent une marge seuil pour réduire la récidive locale. Notre étude montre que la proximité de la marge est associée à une augmentation de la récidive à distance (ainsi que de la récidive locale), donc la largeur de la marge choisie est importante et devrait minimiser la récidive à distance.4 Certaines récidives à distance résultent probablement de marges impliquées, et à l’avenir, les décisions de l’équipe multidisciplinaire concernant la largeur de la marge devraient assurer une prévention maximale de la récidive à distance.6 21 43 Une marge minimale d’au moins plus de 1 mm était la marge requise pour minimiser à la fois la récidive à distance et la récidive locale dans cette analyse, en tenant compte des intervalles de confiance plus larges dans nos analyses des marges rapprochées par rapport aux marges négatives. L’interaction entre les marges positives et la chimiothérapie sur la récidive à distance a été analysée à la fois en tant que métarégression et en tant que sous-groupe d’études, qui avaient été ajustées pour l’utilisation de la chimiothérapie. Dans ces deux analyses, l’association entre les marges positives ou proches et les résultats oncologiques défavorables n’était pas atténuée par la chimiothérapie. Les marges nettes étaient associées à une réduction de la récidive à distance d’une valeur absolue de 5 %.5 dans toutes les études, un niveau de bénéfice pour lequel la chimiothérapie est couramment proposée aux patients en tant que thérapie adjuvante.44 45 La méta-analyse de l’American Society of Clinical Oncology a souligné l’importance de réduire les taux de réexcision après une chirurgie conservatrice du sein, mais elle s’est concentrée sur la récidive locale et non distante.4

Les différences de taux d’élimination des marges entre les différents continents et pays pourraient être liées à l’incertitude concernant la largeur optimale de l’élimination dans les directives ou à une importance excessive accordée aux résultats cosmétiques. Depuis la généralisation du traitement systémique, quatre des six études (19 000 patients) prenant en compte l’état des marges ont signalé une augmentation des récidives à distance avec des tumeurs proches des marges ou encrées. Une étude néerlandaise portant sur la période 1980-200819 incluse dans notre méta-analyse mais avec des résultats contrastés par rapport aux autres études, avait 15,7% de statut de marge manquant. De plus, moins de 50 % des patients inclus ont reçu un traitement systémique et jusqu’à 20 % ont subi une réexcision pour des marges positives ou proches, ce qui explique probablement l’association réduite entre le statut de la marge et la récidive à distance dans cette étude.43 46 Un audit national des taux d’implication des marges et de réexcision réalisé aux Pays-Bas, a été associé à une réduction de l’implication des marges à 2,1%, et à une réduction de la récidive à distance et de la récidive locale.43 46 Des audits prospectifs similaires pourraient être utiles dans d’autres pays où les taux de marge impliqués restent élevés.

Une étude plus approfondie de la nature de l’atteinte des marges (cancer invasif ou carcinome canalaire in situ) et des marges qui entraînent une augmentation de la récidive à distance est nécessaire, mais des études antérieures ont suggéré que ni le type ni le site de l’atteinte n’avaient d’importance dans le développement de la récidive locale.15 17

Les défenseurs des patients ont déclaré préférer minimiser le risque de récidive locale et distante du cancer du sein en assurant une marge plus large. Reconnaissant que des marges plus larges nécessitent une nouvelle intervention chirurgicale, les décisions concernant la réexcision doivent être le fruit d’une discussion éclairée entre les cliniciens et les patientes.47 avec une divulgation complète des risques d’augmentation de la récidive à distance associés aux marges étroites.

Conclusions

Nous avons réalisé la plus grande méta-analyse de l’association entre les marges après une chirurgie conservatrice du sein et les résultats, et nous montrons une relation entre l’atteinte des marges, le développement de la maladie métastatique et une plus faible survie au cancer. Si, comme il est probable, l’association entre l’atteinte des marges et l’augmentation de la récidive à distance et de la mortalité est causale, une réévaluation des directives internationales existantes est nécessaire. Ces données complètes indiquent la probabilité que des largeurs de marge inadéquates entraînent des risques plus élevés de récidive à distance et de mortalité par cancer du sein, ainsi qu’une augmentation de la récidive locale. Une marge sans tumeur à l’encre est inadéquate et nous recommandons une distance minimale sans tumeur de 1 mm de la marge, que ce soit pour une maladie invasive ou un carcinome canalaire in situ, afin de garantir des résultats oncologiques optimaux.

Ce que l’on sait déjà sur ce sujet

Les directives en matière d’oncologie suggèrent que le fait d’éviter qu’une tumeur touche les marges de l’encre après une chirurgie du cancer du sein réduit la récidive locale, mais il n’existe aucune donnée concernant la récidive à distance.
On ignore si la largeur de la marge d’excision est associée à la récidive à distance après une chirurgie conservatrice du sein pour un cancer du sein invasif précoce.

Ce que cette étude apporte

Les tumeurs aux marges encrées (tumeur sur l’encre) ou aux marges proches (pas de tumeur sur l’encre, mais tumeur <2 mm) ont été associées à une augmentation de la récidive à distance par rapport aux marges plus larges, indépendamment de l’utilisation de la radiothérapie postopératoire ou de la chimiothérapie adjuvante.
Des marges plus larges étaient également associées à un risque réduit de récidive locale.
La largeur de la marge entre la tumeur sur l’encre et 2 mm est associée à une augmentation de la récidive locale et à distance, et de la mortalité après une chirurgie conservatrice du sein.

Déclarations éthiques

Approbation éthique

L’approbation n’a pas été nécessaire pour cette méta-analyse car toutes les études individuelles incluses avaient satisfait aux exigences des comités d’éthique locaux pour la publication.

Déclaration de disponibilité des données

Les données sont disponibles sur demande raisonnable auprès de l’auteur correspondant (Bundredn{at}manchester.ac.uk).

Notes de bas de page

Collaborateurs : JB a recherché la littérature, extrait les données, effectué l’analyse des données et coécrit le manuscrit. BS et KB ont contribué et vérifié l’analyse des données et ont révisé le manuscrit, BH et JED ont contribué aux données et ont révisé le manuscrit. JG a interrogé le groupe de patients, a représenté et interprété leurs opinions sur l’étude et a révisé le manuscrit. SM, RIC, DD et NJB ont extrait les données et coécrit le manuscrit. NJB est le garant de l’article. L’auteur correspondant atteste que tous les auteurs listés répondent aux critères de paternité et qu’aucun autre répondant aux critères n’a été omis.
Financement : Aucun financement n’a été reçu pour ce travail. Cependant, DD a reçu un financement de Cancer Research UK (C8225/A21133).
Intérêts concurrents : Tous les auteurs ont rempli le formulaire de divulgation uniforme de l’ICMJE à l’adresse suivante www.icmje.org/disclosure-of-interest/ et déclarent : n’avoir reçu aucun soutien de la part d’une quelconque organisation pour les travaux soumis ; n’avoir eu aucune relation financière avec des organisations susceptibles d’avoir un intérêt dans les travaux soumis au cours des trois dernières années ; NJB a reçu une subvention du National Institute for Health and Care Research, Research for Patient Benefit, portant sur un dispositif de marge. Les auteurs ne déclarent aucune autre relation ou activité qui pourrait sembler avoir influencé le travail soumis.
L’auteur principal (le garant du manuscrit) affirme que le manuscrit est un compte-rendu honnête, précis et transparent de l’étude présentée, qu’aucun aspect important de l’étude n’a été omis et que toute divergence par rapport à l’étude telle que planifiée (et, le cas échéant, enregistrée) a été expliquée.
Diffusion aux participants et aux communautés de patients et de public concernées : La diffusion se fera auprès de l’Association des chirurgiens du sein, de l’Association britannique d’oncologie chirurgicale (BASO), du British Breast Group et du Royal College of Radiologists, ainsi qu’auprès des patients et du public via Independent Cancer Patients’ Voice et d’autres organismes. Nous publierons un communiqué de presse de l’Université de Manchester, placerons un commentaire dans l’e-mail mensuel de l’APA et organiserons un commentaire écrit avec un patient sur les implications des résultats. Nous tweeterons les résultats par le biais d’Independent Cancer Patients’ Voice et de l’ABS, ainsi que par le biais de nos comptes twitter privés. La distribution via ICPV assurera une large diffusion auprès des chirurgiens, des chercheurs, des groupes minoritaires et du public. Nous prévoyons d’utiliser les médias sociaux pour créer une plus grande sensibilisation.
Provenance et examen par les pairs : non commandité ; examen externe par les pairs.

Références

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Bundred J, Dodwell D, Cutress R, Michael S, Bundred N. L’impact des marges positives ou proches à la suite d’une chirurgie conservatrice du sein pour un cancer du sein de stade précoce : une revue systématique et une méta-analyse. 2021. PROSPERO : CRD42021232115.
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Higgins JPT, Li T, Deeks JJ. Choisir les mesures d’effet et calculer les estimations de l’effet. Manuel Cochrane pour les revues systématiques d’interventions. 2019:143-76. doi :10.1002/9781119536604.ch6.
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Institut national pour l’excellence clinique. NICE Appraisal Guidance No. 30 – The use of taxanes for the treatment of breast cancer, septembre 2001. (2002).
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Source de l’article

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Résumé

Introduction

Méthodes

Conception et stratégie de recherche

Extraction des données et définition des résultats

Qualité méthodologique

Analyse statistique

Estimation de la prévalence des marges impliquées (tumeur sur l’encre) ou proches.

Impact des marges impliquées (tumeur à l’encre) ou des marges proches sur les résultats oncologiques.

Participation des patients et du public

Résultats

Caractéristiques de l’étude

Méta-analyse de la prévalence des marges positives et des marges étroites.

Récidive à distance et récidive locale en fonction de la distance de la marge.

Récidive à distance

Récidive locale

Survie globale

Analyse de sous-groupe planifiée et méta-régression

Évaluation de la force de la preuve

Discussion

Principales conclusions

Points forts et points faibles

Implications politiques pour les soins du cancer du sein

Conclusions

Ce que l’on sait déjà sur ce sujet

Ce que cette étude apporte

Déclarations éthiques

Approbation éthique

Déclaration de disponibilité des données

Notes de bas de page

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