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NLRC3 est un biomarqueur pronostique potentiel corrélé à l'infiltration des cellules immunitaires dans l'adénocarcinome pulmonaire. - Guide Survie

NLRC3 est un biomarqueur pronostique potentiel corrélé à l’infiltration des cellules immunitaires dans l’adénocarcinome pulmonaire.

 NLRC3 est un biomarqueur pronostique potentiel corrélé à l’infiltration des cellules immunitaires dans l’adénocarcinome pulmonaire.

NLRC3 expression génique dans LUAD

Pour évaluer NLRC3 dans les tissus du LUAD, nous avons analysé les profils de séquençage de l’ARN de 513 échantillons de patients, ce qui a révélé que NLRC3 présentaient des niveaux d’expression de l’ARNm nettement plus faibles dans les LUAD que dans les tissus normaux (Fig. 1A). Cohérent avec les données de la base de données TIMER2.0, NLRC3 était réduite dans les LUAD (Fig. 1B). Le site NLRC3 était également corrélé au stade de la tumeur, et son niveau était significativement plus élevé dans les tumeurs de stade précoce (stade I) que dans les tumeurs de stade avancé (stade III) (Fig. 1C). Ces résultats suggèrent que NLRC3 est corrélé à la progression du cancer.

Figure 1
figure 1

Différents niveaux d’expression de l’ARNm de la famille NLR CARD domain containing 3 (NLRC3) dans les adénocarcinomes pulmonaires (LUAD) et les tissus normaux. (A) NLRC3 niveaux d’expression de l’ARNm dans les tissus LUAD et normaux. Les analyses ont été réalisées à l’aide du logiciel R version 4.0.3. (B) Les niveaux d’expression de l’ARNm de NLRC3 dans différents types de cancer ont été explorés par TIMER2.0. (C) Association entre NLRC3 et le stade de la tumeur. L’analyse a été réalisée à l’aide du logiciel R version 4.0.3. *P &lt ; 0.05, **P &lt ; 0.01, ***P &lt ; 0.001.

NLRC3 était associé à une meilleure survie et constituait un facteur pronostique indépendant pour la LUAD

Haut NLRC3 dans la LUAD était associée à une amélioration de la survie globale des patients (durée de vie d’un patient après le début du traitement) (HR = 0,643, P = 0,00367 ; Fig. 2A). Des résultats similaires ont également été obtenus pour la cohorte de validation de la base de données TIMER2.0 (HR = 0,772, P = 0,00461 ; Fig. 2B). La valeur pronostique indépendante de neuf facteurs chez les patients atteints de LUAD a été évaluée plus avant en effectuant des analyses de régression de Cox univariables et multivariables (Fig. 2C). L’analyse univariable a montré que NLRC3 (HR = 0,748, P = 0,005), le stade pathologique (HR = 2,815, P = 0,0001), et la radiothérapie (HR = 2,036, P &lt ; 0,0001) étaient associés au pronostic, avec NLRC3 (HR = 0,765, P = 0,018), le stade pathologique (HR = 2,289, P &lt ; 0,0001) et la radiothérapie (HR = 1,817, P = 0,003) restant des facteurs pronostiques significatifs de la SG dans l’analyse multivariable. NLRC3 était donc un facteur pronostique indépendant pour les patients atteints de LUAD. De plus, un nomogramme a été construit afin de prédire les taux de survie à 1, 3 et 5 ans des patients atteints de LUAD en fonction des facteurs suivants NLRC3 l’expression, le stade pathologique et la radiothérapie (Fig. 2D).

Figure 2
figure 2

NLRC3 était associé à une amélioration de la survie et constituait un facteur pronostique indépendant dans la LUAD. (A) Survie globale (OS) des patients atteints de LUAD regroupés selon la médiane NLRC3 niveau d’expression. L’analyse a été réalisée à l’aide du logiciel R version 4.0.3. (B) OS des patients atteints de LUAD regroupés selon la médiane NLRC3 niveau d’expression de TIMER2.0. (C) Résultats des analyses de régression univariables et multivariables des facteurs pronostiques de la SG. Les analyses ont été réalisées à l’aide du logiciel R version 4.1.1. (D) Nomogramme pour prédire les taux de survie à 1, 3 et 5 ans chez les patients atteints de LUAD. L’analyse a été réalisée à l’aide du logiciel R version 4.1.1.

Expression de la protéine NLRC3 et pronostic dans le LUAD

Le niveau d’expression de la protéine NLRC3 a été analysé plus en détail à l’aide de la ressource web omique UALCAN (portail d’analyse des données sur le cancer de l’Université d’Alabama à Birmingham). Les résultats ont montré que l’expression de NLRC3 était significativement régulée à la baisse dans les tissus LUAD par rapport aux tissus normaux (Fig. 3A). Le niveau d’expression de NLRC3 était également corrélé au stade de la tumeur (Fig. 3B). De plus, les patients atteints de LUAD avec une expression élevée de NLRC3 présentaient une plus longue durée de vie (P = 0,0286 ; Fig. 3C)9.

Figure 3
figure 3

Expression de la protéine NLRC3 et pronostic dans la LUAD. (A) Le niveau d’expression de la protéine NLRC3 dans le LUAD et les tissus normaux en utilisant la base de données UALCAN. (B) L’association entre l’expression de la protéine NLRC3 et le stade tumoral dans la LUAD en utilisant la base de données UALCAN. (C) Courbes de survie pour la durée de vie des patients présentant une expression élevée ou faible de NLRC3 dans les cohortes LUAD du National Cancer Center of China (NCC). Cette figure et le résultat correspondant ont été initialement publiés dans Wang et al.9. Réutilisé avec la permission de AME Publishing Company.

Corrélation entre NLRC3 et le microenvironnement tumoral (TME)

Nous avons utilisé trois ensembles de données RNA-seq unicellulaires (NSCLC_EMTAB6149, NSCLC_GSE127465 et NSCLC_GSE139555) obtenus à partir de la base de données TISCH contenant des données sur le cancer du poumon non à petites cellules, afin d’analyser l’expression des éléments suivants NLRC3 dans les cellules liées au microenvironnement tumoral (TME). Comme le montre la figure 4A, les cellules immunitaires constituent un composant important du TME. NLRC3 était principalement exprimé dans les cellules immunitaires (Fig. 4B,C). Des analyses supplémentaires ont montré que le NLRC3était nettement différent entre les différents types de cellules, les niveaux les plus élevés étant mesurés dans les cellules CD4+ Cellules T, CD8+ T et les cellules tueuses naturelles (NK) (Fig. 4D).

Figure 4
figure 4

Corrélation entre NLRC3et le microenvironnement tumoral en utilisant la base de données TISCH. (A) Les types de cellules et leurs distributions dans les ensembles de données NSCLC_EMTAB6149, NSCLC_GSE127465, et NSCLC_GSE139555. (B,C) Distribution de NLRC3 dans différentes cellules des ensembles de données NSCLC_EMTAB6149, NSCLC_GSE127465 et NSCLC_GSE139555. (D) La carte thermique affiche la valeur de NLRC3 expression dans différentes cellules provenant de différentes bases de données.

NLRC3 est associé au processus immunitaire ou à des voies liées à l’immunité dans le cas du LUAD.

Les mécanismes qui sous-tendent la façon dont NLRC3 affectent le LUAD ont été explorées en analysant les corrélations entre NLRC3 et d’autres gènes en utilisant les données TCGA. Les 696 gènes les plus positivement associés avec NLRC3(Cor &gt ; 0.5, P&lt ; 0,05) ont été sélectionnés pour l’analyse d’enrichissement, qui a été réalisée à l’aide de Metascape et WebGestalt. Les résultats de l’analyse des voies de l’Encyclopédie des gènes et des génomes de Kyoto ont suggéré que NLRC3 était principalement corrélé aux molécules d’adhésion cellulaire (Fig. 5A). L’analyse d’enrichissement de l’ontologie génétique (GO) a révélé que NLRC3 était positivement corrélé aux processus immunitaires ou aux voies liées à l’immunité, y compris l’activation des lymphocytes (Fig. 5B-D). Une annotation GO significative par une analyse d’enrichissement des ensembles de gènes a montré que NLRC3 Les gènes coexprimés participent à la chimiotaxie cellulaire, tandis que la régulation du processus de morphogenèse cellulaire était inhibée (Fig. 5E,F).

Figure 5
figure 5

Analyse d’enrichissement de NLRC3 dans LUAD en utilisant la base de données Metascape ou WebGestalt. (AD) L’encyclopédie des gènes et des génomes de Kyoto et les voies de l’ontologie des gènes des 696 gènes les plus positivement associés à l’infection par le VIH. NLRC3 . (E,F) Résultats de l’analyse d’enrichissement des ensembles de gènes pour NLRC3 .

Corrélation entre NLRC3expression et infiltration des cellules immunitaires

Nous avons tout d’abord utilisé l’algorithme TIMER2.0 pour calculer les corrélations entre NLRC3et les niveaux d’infiltration de six cellules immunitaires. La figure 6A montre que NLRC3présentait des corrélations modérées et fortes avec l’infiltration des cellules immunitaires chez les patients atteints de LUAD (cellules B, ρ de Spearman = 0,51, P&lt ; 0,001 ; CD4+ Cellules T, ρ de Spearman = 0,72, P&lt ; 0,001 ; CD8+ Cellules T, ρ de Spearman = 0,51, P&lt ; 0,001 ; neutrophiles, ρ de Spearman = 0,60, P &lt ; 0,001 ; macrophages, ρ de Spearman = 0,27, P &lt ; 0,001 ; cellules dendritiques, ρ de Spearman = 0,58, P&lt ; 0.001).

Figure 6
figure 6

Corrélation entre NLRC3et l’infiltration des cellules immunitaires. (A) Corrélations positives entre NLRC3 et les niveaux d’infiltration de six types de cellules immunitaires chez les patients atteints de LUAD. L’analyse a été réalisée à l’aide du logiciel R version 4.0.3. (B) Différences dans les proportions de cellules immunitaires infiltrées entre le groupe à haut et à bas niveau d’immunité.NLRC3 -groupes d’expression. L’analyse a été réalisée à l’aide du logiciel R version 4.0.3. (C) Les corrélations entre NLRC3 les chimiokines et l’expression des récepteurs de chimiokines ont été analysés à l’aide de la base de données TISIDB. *P &lt ; 0.05, **P &lt ; 0.01, ***P&lt ; 0.001.

Nous avons ensuite étudié les différences d’infiltration des cellules immunitaires entre les patients atteints de LUAD avec des taux élevés et faibles d’immunité. NLRC3expression. Les proportions de 22 types de cellules immunitaires tumorales sont présentées dans la figure 6B. Les patients atteints de LUAD avec une forte NLRC3présentaient des proportions significativement plus élevées de cellules B mémoires, de CD8+ Cellules T, CD4 mémoire+ Cellules T, T helper folliculaires (TH), les cellules T régulatrices, les cellules NK activées et les macrophages M1 (P&lt ; 0,05). Cependant, on a observé que le nombre de plasmocytes B, de cellules NK au repos, de macrophages M2, de cellules dendritiques activées, de mastocytes au repos et de neutrophiles était significativement plus élevé chez les patients présentant un faible taux d’hémoglobine. NLRC3expression (P&lt ; 0.05).

Nous avons également analysé comment NLRC3 affecte la chimiotaxie des cellules immunitaires dans les LUAD (Fig. 6C). Les résultats indiquent que NLRC3 était positivement coexprimé avec les chimiokines et leurs récepteurs. NLRC3ont montré des corrélations modérées et fortes avec CCL5, CXCL9 , CXCL10 , CXCL11 , CXCR3 et CCR5 ce qui entraîne un recrutement accru de cellules NK, de cellules TH1, et les cellules CD8+ Les cellules T dans les tissus tumoraux. CXCR4 et CXCL12 a montré des corrélations modérées avec NLRC3 ce qui facilite le recrutement des cellules B. Le complexe CMH a également été positivement corrélé avec les éléments suivants NLRC3ce qui indique que NLRC3 favorise la présentation des antigènes.

Ensemble, ces observations suggèrent que NLRC3 favorise l’infiltration de sous-populations lymphocytaires antitumorales et fonctionne comme un commutateur moléculaire dans les macrophages, en médiant la polarisation des macrophages M1.

Les patients atteints de LUAD avec un taux élevé de NLRC3peut bénéficier d’un traitement par ICB

Pour démontrer le rôle de la NLRC3dans le traitement de l’ICB, nous avons d’abord exploré les relations entre NLRC3et le gène de signalisation de l’interféron-γ, ce dernier étant connu pour déterminer les réponses des patients au traitement clinique par ICB. Les résultats ont indiqué que les molécules de signalisation de l’interféron-γ en aval, notamment IFNG, JAK2, STAT1, STAT2, STAT3et IRF1étaient positivement corrélés avec NLRC3(Fig. 7A). Nous avons ensuite exploré les relations entre NLRC3et CXCL9/CD274. Comme le montre la figure 7B, NLRC3était positivement corrélé avec CXCL9et CD274(ρ de Spearman = 0,63, P&lt ; 0.001 ; ρ de Spearman = 0.501, P&lt ; 0,001). Nous avons également prédit la réponse clinique à l’ICB des patients atteints de LUAD avec des taux de réponse élevés et faibles. NLRC3en utilisant l’algorithme TIDE. Un score TIDE tumoral plus faible était associé à une meilleure réponse de l’ICB et à la survie des patients sous thérapies anti-PD-1 et anti-CTLA-4. La figure 7C montre que les patients présentant une forte NLRC3présentent des réponses plus prometteuses en immunothérapie (P= 0.031).

Figure 7
figure 7

Les patients atteints de LUAD avec une NLRC3peuvent bénéficier d’un traitement par blocage des points de contrôle immunitaire (BCI). (A) Corrélations entre NLRC3et six molécules de signalisation de l’interféron-γ en aval en utilisant la base de données TIMER2.0. (B) Coefficient de Spearman pour la corrélation entre NLRC3et CXCL9/CD274en utilisant la base de données TIMER2.0. (C) Réponses différentielles à l’ICB chez les patients atteints de LUAD regroupés en fonction de la médiane des réponses. NLRC3niveau d’expression. L’analyse a été réalisée à l’aide du logiciel R version 4.0.3. *P&lt ; 0.05.


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