Tebentafusp améliore la survie dans le mélanome uvéal avancé

29 avril 2021,
par le personnel du NCI

Un médicament d’immunothérapie expérimental a aidé les patients atteints de mélanome de l’uvée, un cancer agressif de l’œil, à vivre plus longtemps que les autres patients qui ont reçu des traitements actuels pour la maladie, selon les résultats d’un grand essai clinique.

Le médicament, le tebentafusp, est un type de traitement appelé protéine de fusion bispécifique. Il agit en aidant les cellules immunitaires à se rapprocher suffisamment des cellules cancéreuses pour les attaquer. L’essai clinique a évalué le médicament comme traitement initial pour les personnes atteintes de mélanome de l’uvée métastatique.

Dans l’essai, 378 patients atteints d’un mélanome de l’uvée métastatique non traité auparavant ont été randomisés pour recevoir du tebentafusp ou l’un des trois traitements établis que leurs médecins pouvaient sélectionner. Les trois options pour les patients du groupe de comparaison ou de contrôle comprenaient deux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire et un médicament de chimiothérapie.

La médiane la survie globale était de 21,7 mois pour les patients recevant du tebentafusp versus 16 mois pour les patients du groupe témoin, ont découvert les chercheurs.

« Il s’agit du premier essai clinique à signaler une amélioration de la survie globale chez les patients atteints de mélanome de l’uvée métastatique », a déclaré Jessica Hassel, MD, de l’hôpital universitaire de Heidelberg en Allemagne, qui a présenté les résultats le 10 avril lors de la réunion annuelle virtuelle du Association américaine pour la recherche sur le cancer (AACR).

Le mélanome uvéal ou oculaire n’est souvent détecté qu’une fois que la maladie s’est propagée de l’œil à d’autres parties du corps, comme le foie. Il n’existe pas de traitement standard pour le mélanome de l’uvée métastatique. Une fois que la maladie s’est propagée, de nombreux patients ne survivent pas pendant un an.

« Les résultats de cet essai sont encourageants », a déclaré John Schiller, Ph.D., du NCI Centre de recherche sur le cancer, qui enquête sur la maladie mais n’a pas participé à l’étude. « Le médicament a pu montrer certains avantages, principalement parce que le mélanome oculaire métastatique a un si mauvais pronostic et que les traitements actuels fonctionnent si mal. »

Bien que les résultats montrent une amélioration progressive de la survie globale, a poursuivi le Dr Schiller, il n’est pas encore clair si le traitement peut conduire à un «contrôle à long terme de la maladie chez une partie substantielle des patients».

Surmonter la résistance aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires peuvent grandement améliorer la survie des personnes atteintes de mélanomes de la peau, mais ces traitements sont beaucoup moins efficaces contre le mélanome de l’uvée, selon le Dr Hassel.

Une raison possible, a-t-elle poursuivi, pourrait être que les mélanomes de l’uvée ont tendance à avoir moins d’altérations génétiques que les mélanomes de la peau. Des études ont suggéré que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont plus efficaces contre les tumeurs qui ont de nombreuses mutations génétiques.

« Nous voulions voir si la protéine de fusion bispécifique pouvait surmonter la résistance des mélanomes uvéaux métastatiques aux médicaments d’immunothérapie tels que les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire », a déclaré le Dr Hassel dans une interview.

Tebentafusp se lie à une molécule sur les cellules du mélanome et à une autre sur les cellules T, qui sont un type de cellule immunitaire. Le médicament rapproche suffisamment les cellules T des cellules du mélanome pour les tuer.

Plus précisément, une extrémité du tebentafusp reconnaît une partie d’une protéine appelée gp100 qui a tendance à être produite en abondance dans les cellules de mélanome, y compris les cellules de mélanome de l’uvée. L’autre extrémité du tebentafusp se lie aux cellules T et les active pour attaquer les cellules de mélanome exprimant gp100 à proximité, selon les chercheurs.

Une limitation majeure, cependant, est que pour que tebentafusp reconnaisse et se lie aux cellules cancéreuses exprimant la gp100, ces cellules doivent également exprimer un type spécifique d’antigène leucocytaire humain (HLA), connu sous le nom de HLA-A*02:01. Les HLA, qui sont présents à la surface de la plupart des cellules du corps, jouent un rôle important dans la réponse immunitaire du corps aux substances étrangères.

HLA-A*02:01 est présent chez environ la moitié de tous les Blancs, qui est la population la plus touchée par le mélanome de l’uvée, selon le Dr Hassel.

« Les protéines de fusion bispécifiques sont une stratégie thérapeutique d’avenir », a déclaré le Dr Schiller, qui développe des traitements pour le mélanome de l’uvée basés sur la technologie du vaccin contre le VPH. « Compte tenu des astuces de la biologie moléculaire moderne, le [bispecific fusion protein] la technologie n’est à peu près limitée que par l’imagination de l’enquêteur.

Pas de traitement standard pour le mélanome uvéal métastatique

Comme il n’existe pas de traitement standard pour le mélanome de l’uvée métastatique, le Dr Hassel et ses collègues ont conçu l’essai de sorte que les médecins des patients du groupe témoin puissent choisir parmi trois options de traitement actuellement utilisées pour traiter la maladie : les médicaments d’immunothérapie ipilimumab ( Yervoy) et le pembrolizumab (Keytruda) ou le médicament chimiothérapeutique dacarbazine.

Dans l’essai, 9 % des patients du groupe tebentafusp ont vu leurs tumeurs rétrécir en réponse au traitement, contre 5 % dans le groupe témoin.

Les effets secondaires les plus courants chez les patients recevant du tebentafusp comprenaient des éruptions cutanées, de la fièvre et des démangeaisons. Certains patients ont également présenté un effet secondaire courant des médicaments d’immunothérapie connu sous le nom de syndrome de libération de cytokines. Ces effets secondaires étaient généralement gérables, selon les chercheurs.

Le taux de patients qui ont arrêté le traitement en raison d’effets secondaires était plus faible dans le groupe tebentafusp que dans le groupe témoin (2% versus 4,5%, respectivement).

Cette étude a été parrainée par Immunocore, le fabricant du tebentafusp. La société a déclaré qu’elle demanderait à la Food and Drug Administration plus tard cette année l’approbation du médicament pour le traitement du mélanome uvéal métastatique.

Lors d’un point de presse avant la réunion de l’AACR, Antoni Ribas, M.D., Ph.D., de l’UCLA, a qualifié l’étude de « changement de pratique » et a déclaré qu’il espérait pouvoir utiliser le médicament en clinique.