Le ribociclib améliore la survie dans le cancer du sein avancé


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par le personnel du NCI

graphique du mode d'action des inhibiteurs de CDK4/6

Les inhibiteurs de CDK4/6 agissent en perturbant le cycle cellulaire, empêchant les cellules cancéreuses de se répliquer.

Crédit : Adapté de Cancer Management and Research. Mai 2020. doi : 10.2147/CMAR.S250632. CC-BY-NC-3.0.

Les résultats actualisés d’une vaste étude ont encore renforcé le rôle des médicaments appelés inhibiteurs de CDK4/6 dans le traitement des personnes atteintes de la forme la plus courante de cancer du sein métastatique.

Dans l’essai clinique, appelé MONALEESA-2, les femmes traitées avec le ribociclib (Kisqali), un inhibiteur de CDK4/6, et le médicament bloquant les hormones létrozole (Femara) comme traitement initial pour un cancer du sein avancé ont vécu environ 1 an de plus dans l’ensemble que les femmes traitées par le létrozole seul.

La survie globale médiane était de près de 64 mois chez les patients traités avec les deux médicaments et de plus de 51 mois chez ceux qui n’avaient reçu que du létrozole. Toutes les femmes participant à l’essai étaient déjà ménopausées et avaient un cancer positif pour les récepteurs hormonaux (RH) et HER2 négatif.

« Il s’agit de la médiane de survie la plus longue rapportée à ce jour dans un essai clinique de phase 3 sur le cancer du sein avancé », a déclaré le chercheur principal de l’étude, Gabriel Hortobagyi, M.D., du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas. Le Dr Hortobagyi a présenté les résultats le 18 septembre lors du congrès 2021 de la Société européenne d’oncologie médicale (ESMO).

De plus, plus de la moitié des participants à l’essai traités au ribociclib et au létrozole étaient encore en vie 5 ans après le début du traitement. C’est une première pour une étude impliquant des personnes atteintes d’un cancer du sein avancé, a-t-il déclaré.

Le ribociclib est déjà approuvé par la Food and Drug Administration comme traitement initial ou de première ligne (avec un inhibiteur de l’aromatase, comme le létrozole) pour les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé HR-positif, HER2-négatif. Cette approbation était basée sur les résultats antérieurs de l’essai MONALEESA-2 qui ont montré que les patients traités par le ribociclib et le létrozole vivaient plus longtemps sans aggravation de leur cancer (survie sans progression), par rapport à ceux traités par le létrozole seul.

Deux autres inhibiteurs de CDK4/6 – le palbociclib (Ibrance) et l’abemaciclib (Verzenio) – sont également approuvés pour le traitement des personnes atteintes de cette même forme de cancer du sein, tous deux basés sur de vastes essais cliniques dans lesquels il a été démontré que les médicaments améliorent l’absence de progression survie.

Un inhibiteur de CDK4/6 associé à un médicament bloquant les hormones est désormais le traitement standard de première ligne pour les femmes ménopausées atteintes de cette forme de cancer du sein avancé, a expliqué Stanley Lipkowitz, M.D., Ph.D., chef du Direction des affections malignes féminines au Centre de recherche sur le cancer du NCI.

Maintenant qu’il existe des preuves que le ribociclib améliore la durée de vie globale des patients, « cela soulève la question de savoir s’il devrait être l’inhibiteur CDK4/6 préféré pour la plupart de ces patients », a déclaré le Dr Lipkowitz.

Ajout d’inhibiteurs de CDK4/6 à l’hormonothérapie

Comme leur nom l’indique, les inhibiteurs de CDK4/6 agissent en bloquant l’activité de deux enzymes, CDK4 et CDK6, qui aident à contrôler la division cellulaire. Les deux enzymes se trouvent généralement en quantités supérieures à la normale dans les cellules cancéreuses du sein, en particulier celles qui surproduisent des récepteurs hormonaux.

Pendant de nombreuses années, le traitement du cancer du sein avancé HR-positif et HER2-négatif était centré sur des thérapies qui atténuent la capacité des œstrogènes à alimenter le cancer, également appelées thérapie endocrinienne. Ces traitements comprennent les inhibiteurs de l’aromatase, le tamoxifène et le fulvestrant (Faslodex).

Bien que ces traitements puissent être très efficaces, ils finissent par cesser de fonctionner chez la plupart des patients.

L’émergence des inhibiteurs de CDK4/6 au milieu des années 2010 a modifié le paysage thérapeutique. Des essais cliniques ont montré que la combinaison d’inhibiteurs de CDK4/6 avec des médicaments bloquant les œstrogènes pouvait allonger considérablement le temps nécessaire pour que les tumeurs des patientes deviennent résistantes au traitement, quel que soit leur statut ménopausique.

Actuellement, les oncologues spécialisés dans le traitement du cancer du sein s’accordent généralement à dire que les trois inhibiteurs de CDK4/6, qui sont tous pris sous forme de pilule, fonctionnent aussi bien. Mais de multiples facteurs peuvent influencer le choix des oncologues quant au médicament à utiliser pour quels patients, a déclaré Melissa McShane, M.D., du programme d’oncologie du cancer du sein du Fox Chase Cancer Center. Les effets secondaires sont importants.

Par exemple, un faible taux de globules blancs (neutropénie) est un effet secondaire courant du ribociclib et du palbociclib, a expliqué le Dr McShane. La neutropénie peut entraîner des fièvres et des éruptions cutanées, entre autres symptômes, et rendre les patients vulnérables aux infections. Ainsi, pour les patients qui ne peuvent pas se rendre dans un établissement pour faire vérifier régulièrement leur taux sanguin, les oncologues peuvent prescrire l’abémaciclib.

Cependant, l’abémaciclib est beaucoup plus susceptible de provoquer une diarrhée, ce qui pourrait être particulièrement problématique pour les patients souffrant de certains autres problèmes de santé.

Ainsi, lorsqu’il s’agit de sélectionner un inhibiteur de CDK4/6, « cela dépend vraiment du patient », a-t-elle déclaré.

Pour la plupart des médecins, une considération clé pour choisir un traitement est de savoir s’il aidera leurs patients à vivre plus longtemps, a déclaré Howard A. « Skip » Burris, MD, de l’Institut de recherche Sarah Cannon au Tennessee Oncology, et chercheur sur l’essai MONALEESA-2 .

Et jusqu’à présent, a déclaré le Dr Burris, aucun essai de l’un de ces médicaments n’avait prouvé qu’ils pouvaient le faire.

Plus longue survie dans le cancer du sein avancé jamais signalée

MONALEESA-2 a recruté 668 participants qui ont été assignés au hasard à un traitement initial avec du ribociclib et du létrozole ou un placebo et du létrozole. Presque tous les participants avaient au moins une tumeur métastatique confirmée. L’essai a été financé par Novartis, la société qui fabrique le ribociclib.

Les participants ont continué à suivre le traitement qui leur avait été attribué jusqu’à ce que leur cancer commence à s’aggraver – moment auquel la plupart ont reçu d’autres traitements en consultation avec leur oncologue – ou jusqu’à ce qu’ils aient des effets secondaires qui rendaient trop difficile la poursuite du traitement.

Les premiers résultats de suivi de l’essai ont montré que les participants traités au ribociclib et au létrozole vivaient beaucoup plus longtemps sans que leur maladie ne s’aggrave que ceux traités au létrozole seul.

Avec un suivi plus long, il y a eu une amélioration de 12,5 mois de la survie globale médiane, a rapporté le Dr Hortobagyi lors de la réunion de l’ESMO. De plus, 52 % des personnes du groupe ribociclib étaient en vie 5 ans après le début du traitement, contre 44 % dans le groupe létrozole seul.

Traitement Survie sans progression (médiane) Survie globale (médiane) Participants à l’essai en vie à 5 ans
Ribociclib + létrozole 25,3 mois 63,9 mois 52%
Létrozole + placebo 16,0 mois 51,4 mois 44%

Plus de la moitié des patients du groupe ribociclib sont restés sur le médicament pendant au moins 2 ans, a rapporté le Dr Hortobagyi.

Lorsque les cancers des patients commencent à s’aggraver au cours du traitement initial, ils reçoivent souvent une chimiothérapie dans le cadre de leur prochaine ligne de traitement. Mais dans l’essai MONALEESA-2, a rapporté le Dr Hortobagyi, les patients du groupe ribociclib ont pu éviter de prendre une chimiothérapie jusqu’à un an ou plus que ceux du groupe létrozole seul.

Plus d’un tiers des patients du groupe de traitement au létrozole seul ont finalement reçu un autre inhibiteur de CDK4/6, le plus souvent du palbociclib, après que leur cancer a commencé à progresser.

Les patients ont tendance à très bien tolérer les effets secondaires du ribociclib, a déclaré le Dr Burris. Même ainsi, dans l’essai MONALEESA-2, environ 11 % des participants prenant du ribociclib ont arrêté de prendre le médicament à un moment donné en raison d’effets secondaires, contre environ 3 % dans le groupe létrozole seul.

L’une des préoccupations concernant les inhibiteurs de CDK4/6 est leur lien avec un trouble du rythme cardiaque appelé syndrome du QT long. Moins de 5% des patients prenant du ribociclib ont rencontré ce problème, a rapporté le Dr Hortobagyi, et aucun n’a eu de problème clinique associé.

Dans l’ensemble, a-t-il dit, de nombreux effets secondaires considérés comme potentiellement graves, y compris la neutropénie, n’ont pas provoqué de symptômes et étaient « complètement réversibles ».

Utilisation des inhibiteurs de CDK4/6 comme traitement de première ligne

Certains oncologues réservent encore souvent les inhibiteurs de CDK4/6 comme traitement de deuxième intention à leurs patientes atteintes d’un cancer du sein avancé, en attendant que la maladie ait commencé à progresser sous les traitements hormono-bloquants. Mais le Dr Burris a dit qu’il espère que cette façon de penser va maintenant changer.

« Nous ne devrions pas » sauver « ces thérapies », a déclaré le Dr Burris. « Indépendamment de quoi [drug] vous choisissez, les oncologues devraient proposer ces médicaments aux patients en tant que traitement de première intention.

Il ne semble pas y avoir de consensus sur la question de savoir si les résultats mis à jour de MONALEESA-2 signifient que le ribociclib devrait être le traitement initial préféré.

Le Dr Burris a souligné des améliorations similaires de la survie globale observées avec le ribociclib dans deux autres grands essais cliniques impliquant des personnes atteintes d’un cancer du sein avancé : MONALEESA-3 (en association avec le fulvestrant) et MONALEESA-7, chez des patientes plus jeunes et préménopausées.

En raison de sa longue implication dans les essais cliniques du ribociclib et de la cohérence des données de survie de ces essais, le Dr Burris a déclaré qu’il avait tendance à le privilégier pour nombre de ses patients.

D’autres oncologues considéreront probablement les résultats de MONALEESA-2 comme une confirmation que l’un des inhibiteurs de CDK4/6 est un bon choix, a déclaré le Dr McShane.

Les données de survie globale issues d’essais cliniques de grande envergure sur le palbociclib et l’abemaciclib en tant que traitement de première intention chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé HR-positif et HER2-négatif (appelés PALOMA-2 et MONARCH 3, respectivement) devraient être bientôt disponibles, a déclaré le Dr McShane a déclaré, et elle s’attend à ce qu’ils montrent également une amélioration de la survie globale avec l’inhibiteur de CDK4/6.

Néanmoins, a-t-elle poursuivi, les données de MONALEESA-2 sont importantes.

« Nous attendions ces résultats et c’est excitant de les voir », a déclaré le Dr McShane. « Ils sont en corrélation avec ce que nous voyons dans le » monde réel « . Et les patients demandent toujours des chiffres [on survival], et maintenant nous pouvons maintenant leur donner ces chiffres.



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