Le radiopharmaceutique PSMA efficace contre le cancer de la prostate

29 juin 2021,
par Carmen Phillips

Selon les résultats d’un vaste essai clinique, un type de thérapie anticancéreuse qui délivre des radiations directement aux cellules cancéreuses pourrait représenter la plus récente avancée dans le traitement du cancer de la prostate. L’essai incluait des participants atteints d’une forme difficile à traiter de cancer de la prostate avancé, appelé cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, dont l’état s’était aggravé malgré les thérapies standard.

Dans l’étude, les participants qui ont reçu le médicament, appelé Lu177-PSMA-617, en même temps que d’autres traitements standard ont vécu plus longtemps que ceux qui n’ont reçu que des thérapies standard: une médiane de 15,3 mois contre 11,3 mois.

Le traitement par le Lu177-PSMA-617, qui fait partie d’un nouveau groupe de thérapies anticancéreuses appelées radiopharmaceutiques, a entraîné davantage d’effets secondaires. En outre, plusieurs décès ont été attribués au traitement par le produit radiopharmaceutique. Toutefois, les chercheurs ont indiqué que les effets secondaires les plus courants, tels que la fatigue et la sécheresse de la bouche, étaient rarement graves et que les participants semblaient généralement bien gérer les effets secondaires.

Les résultats de l’essai, appelé VISION, ont été présentés le 6 juin lors de la réunion annuelle de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) et publiés le 23 juin dans la revue New England Journal of Medicine.

Les résultats de l’étude permettent de faire du Lu177-PSMA-617 une “nouvelle option thérapeutique pour cette population de patients”, a déclaré le chercheur principal de l’essai, le docteur Michael Morris, du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, lors d’une conférence de presse au congrès de l’ASCO.

Plusieurs autres experts du traitement du cancer de la prostate ont abondé dans le même sens.

Mary-Ellen Taplin, spécialiste du traitement du cancer de la prostate au Dana-Farber Cancer Institute de Boston, a qualifié VISION d'”essai très positif” et a déclaré qu’elle pensait que le Lu177-PSMA-617 susciterait un vif intérêt chez les patients et les cliniciens.

Cependant, le Dr Taplin, qui a participé à l’essai en tant qu’investigateur, a également déclaré qu’elle était déçue que l’ajout du Lu177-PSMA-617 au traitement n’ait amélioré la survie des patients que de quelques mois. “J’espérais davantage”, a-t-elle déclaré.

Le Lu177-PSMA-617 n’est pas encore approuvé par la Food and Drug Administration (FDA), mais Novartis, qui fabrique le médicament et a financé l’essai VISION, a déclaré qu’il prévoyait de soumettre une demande d’approbation à l’agence dans le courant de l’année.

Cibler la PSMA : pas seulement pour l’imagerie

Comme un certain nombre d’autres produits radiopharmaceutiques, le Lu177-PSMA-617 est composé de deux éléments : un médicament qui délivre la thérapie aux cellules cancéreuses et une particule radioactive. Dans le cas du Lu177-PSMA-617, le vecteur est le PSMA-617, un médicament qui se fixe sur une protéine appelée PSMA qui se trouve souvent à des niveaux élevés à la surface des cellules cancéreuses de la prostate. Le composant radioactif est le lutécium-177, qui est actuellement testé en tant que composant de plusieurs médicaments radiopharmaceutiques.

Comme l’a expliqué le Dr Morris, le PSMA-617 est extrêmement habile à trouver la protéine PSMA sur les cellules et à s’y fixer. Une fois qu’elle se lie à la PSMA sur une cellule cancéreuse, “la molécule entière est internalisée par la cellule et celle-ci est exposée à une dose létale de rayonnement” provenant du lutécium-177, a-t-il déclaré.

La protéine PSMA est également au cœur d’un nouveau type de procédure d’imagerie appelé PSMA PET. Cette forme d’imagerie TEP commence tout juste à être utilisée chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate pour déterminer si leur cancer s’est propagé, ou métastasé, au-delà de la prostate. Au cours des derniers mois, la FDA a approuvé deux médicaments de ce type, appelés radiotraceurs, pour l’imagerie TEP PSMA. (Voir encadré).

La PSMA est souvent surproduite par les cellules cancéreuses de la prostate mais n’est généralement pas produite par la plupart des cellules normales, “ce qui en fait une excellente cible pour l’imagerie TEP et la radiothérapie systémique ciblée” comme le Lu177-PSMA-617, a déclaré le Dr Morris.

Meilleure survie, largement sans danger pour les patients

L’étude VISION a porté sur 831 personnes atteintes d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Tous avaient déjà été traités par chimiothérapie et d’autres traitements standard, tels que l’enzalutamide (Xtandi) et l’abiratérone (Zytiga). En outre, tous les participants avaient des tumeurs PSMA positives, c’est-à-dire que leurs tumeurs produisaient de la PSMA, comme l’a montré l’imagerie TEP de la PSMA.

Les participants à l’essai ont été répartis au hasard pour recevoir le Lu177-PSMA-617 (jusqu’à 6 doses) en même temps que le traitement choisi par leur médecin, qui devait être l’une des options couramment utilisées pour les cancers qui ne répondent plus aux autres traitements établis, ou le traitement choisi par leur médecin seul.

Les choix de traitement des médecins ne pouvaient pas inclure la chimiothérapie ou le radium-223 (Xofigo), un produit radiopharmaceutique spécifiquement utilisé pour traiter les métastases osseuses chez les patients atteints d’un cancer de la prostate. Les options typiques comprenaient l’enzalutamide ou l’abiratérone (selon ce que le patient n’avait pas reçu avant de s’inscrire à l’essai) ainsi que des traitements palliatifs, comme la radiothérapie et les stéroïdes, a expliqué le Dr Morris lors d’une interview. Selon la conception de l’essai, les médecins pouvaient adapter le traitement s’ils le jugeaient nécessaire.

“Nous essayions de refléter [treatment] dans ce contexte particulier”, a-t-il déclaré. “Si le patient avait besoin d’un changement, il pouvait passer d’un traitement à l’autre.

Outre l’amélioration de la durée de vie globale des patients, les participants traités avec le Lu177-PSMA-617 ont également bénéficié d’une amélioration de la survie sans progression, c’est-à-dire de la durée de vie d’une personne sans que son cancer ne s’aggrave : 8,7 mois contre 3,4 mois.

Selon le Dr Morris, si le Lu177-PSMA-617 est approuvé par la FDA, il devrait devenir une norme de soins pour ces patients, car il y a très peu de traitements existants qui prolongent leur vie.

Dans l’ensemble, les effets secondaires graves ont été limités parmi les participants traités avec le Lu177-PSMA-617. Ils comprenaient des nausées et des effets sur la moelle osseuse, ces derniers ayant conduit environ 13 % des patients à recevoir des transfusions sanguines.

La sécheresse buccale, ou xérostomie, est un autre effet secondaire fréquemment observé avec le produit radiopharmaceutique. La sécheresse buccale est un effet secondaire attendu du Lu177-PSMA-617 car les glandes salivaires sont l’un des tissus normaux où la PSMA a tendance à être produite.

Dans l’ensemble, le Lu177-PSMA-617 semble être un traitement relativement sûr, a déclaré Frank Lin, M.D., du NCI’s Centre de recherche sur le cancerqui dirige plusieurs petits essais cliniques de produits radiopharmaceutiques. Le Dr Lin s’est toutefois inquiété du nombre de patients qui ont dû recevoir des transfusions sanguines et des cinq décès attribués au traitement.

Ces chiffres “sont certainement plus élevés que ce que je souhaiterais”, a déclaré le Dr Lin. Néanmoins, les résultats de l’essai “sont de bonnes nouvelles dans l’ensemble”, a-t-il poursuivi. “Il est toujours bon d’avoir plus d’options pour les patients, en particulier ceux qui ont déjà reçu de nombreux traitements.

Problèmes d’accessibilité potentiels ?

Plusieurs chercheurs ont déclaré qu’il restait des questions importantes à résoudre au sujet du Lu177-PSMA-617, y compris les obstacles possibles à son utilisation s’il recevait l’approbation de la FDA.

L’une des questions est de savoir comment définir si le cancer de la prostate d’un patient est positif à la PSMA. Dans l’essai VISION, la positivité de la PSMA a été définie comme la présence d’au moins une tumeur métastatique détectée par l’imagerie TEP PSMA. Autres essais, y compris un essai de moindre envergure sur Lu177-PSMA-617 mené en Australieont également utilisé l’imagerie TEP PSMA, mais avec des critères un peu plus stricts pour la maladie PSMA-positive.

Selon les critères utilisés dans VISION, environ 87 % des hommes qui ont été sélectionnés pour participer éventuellement à l’essai ont été considérés comme ayant une maladie PSMA positive. Un taux de positivité aussi élevé “soulève la question de savoir si la [PSMA PET] pour que les hommes reçoivent le Lu177-PSMA-617, a déclaré le Dr Taplin lors d’une discussion sur les résultats de l’essai à l’occasion de la réunion de l’ASCO.

Il s’agit d’une considération importante, a déclaré le Dr Lin. Bien que deux radiotraceurs aient été approuvés pour l’imagerie TEP de la PSMA, la technologie n’est pas encore largement disponible dans les hôpitaux des États-Unis, a-t-il expliqué.

Dans un communiqué, Novartis a indiqué que la société s’attendait à ce que l’importance de la maladie exprimant la PSMA soit mentionnée dans l’autorisation de mise sur le marché du médicament par la FDA pour le traitement du cancer de la prostate. Mais les détails de l’évaluation du statut de la PSMA, précise la société, “seront du ressort des organismes de réglementation”.

Un autre facteur qui pourrait affecter l’accès au Lu177-PSMA-617 est son composant radioactif. Selon la réglementation fédérale, l’administration de tout produit contenant des substances radioactives doit être confiée à une personne ayant reçu une formation approfondie sur la manipulation de ces substances, généralement le personnel des services de médecine nucléaire ou de radio-oncologie d’un hôpital. Or, de nombreux petits hôpitaux ne disposent pas de cette expertise.

Selon le Dr Taplin, les questions d’accès resteront donc probablement un problème, même si elles s’atténueront “au fur et à mesure que les centres se doteront des capacités nécessaires pour répondre à la demande croissante de traitements radiopharmaceutiques”.

Le Dr Lin a convenu que les problèmes d’accès aux patients s’atténueront probablement avec le temps. Et sur la base des résultats positifs de la recherche sur l’imagerie TEP PSMA et les produits radiopharmaceutiques à base de PSMA, a-t-il poursuivi, “il y a beaucoup de soutien”. [in the medical community] pour les agents de la PSMA”. Ce soutien “devrait créer un environnement favorable à la réussite de cet agent”.

Les essais cliniques en cours et prévus testent Lu177-PSMA-617 chez des patients à des stades précoces du cancer de la prostate, a déclaré le Dr Morris, ainsi que des études testant le médicament en association avec d’autres traitements, y compris des thérapies ciblées comme les inhibiteurs de PARP et l’immunothérapie.