Le trastuzumab deruxtecan dans le cancer du sein métastatique à faible expression de HER2

5 juillet 2022,
par Elia Ben-Ari

Les résultats d’un nouvel essai clinique pourraient ouvrir la voie à des traitements plus efficaces pour environ la moitié des personnes atteintes d’un cancer du sein métastatique — celles dont les tumeurs ne présentent pas de taux élevés de la protéine HER2 — qui, jusqu’à présent, disposaient d’options thérapeutiques limitées.

Dans le cadre de cet essai, les personnes atteintes d’un cancer du sein métastatique traitées par le trastuzumab deruxtecan (Enhertu), un médicament ciblant HER2, ont vécu près de deux fois plus longtemps sans progression de leur cancer, et ont vécu 6 mois de plus au totalque celles traitées par chimiothérapie standard. Toutes les patientes de l’étude présentaient des tumeurs classées comme « HER2-faible » et avaient déjà été traitées pour un cancer du sein métastatique avec au moins un autre médicament.

Jusqu’à présent, seules les personnes atteintes d’un cancer du sein dont les cellules tumorales produisaient des taux élevés de HER2, connu sous le nom de cancer du sein HER2-positif, semblaient tirer bénéfice des médicaments ciblant HER2. Or, seules environ 15 à 20 % des personnes atteintes d’un cancer du sein présentent des tumeurs HER2-positives. Les autres ne présentent pas de HER2 détectable ou en ont de faibles taux.

La nouvelle forme de cancer du sein métastatique dite « HER2-faible » est « traditionnellement [has been] assez difficile à traiter », a déclaré la Dre Jane Meisel, experte en cancer du sein au Winship Cancer Institute de l’université Emory, qui n’a pas participé à l’étude.

Les résultats de cette étude devraient changer la façon dont le cancer du sein métastatique à faible expression de HER2 est traité et constituent « une grande victoire pour nos patients », a déclaré le Dr Meisel lors d’une conférence de presse organisée pendant le congrès annuel 2022 de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO). Ces résultats « vont également changer fondamentalement » la manière dont les cancers du sein sont classés chez les patientes atteintes d’une maladie métastatique, a-t-elle ajouté.

Le Dr Alexandra Zimmer, du Département des tumeurs malignes chez la femme du Centre de recherche sur le cancer du NCI, qui n’a pas non plus participé à l’étude, a reconnu que ces résultats étaient importants et qu’ils offriraient une nouvelle option thérapeutique aux patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique à faible expression de HER2.

Cependant, a fait remarquer le Dr Zimmer, certaines questions subsistent, notamment celle de savoir comment ces résultats s’appliqueront aux autres médicaments ciblant HER2 disponibles actuellement ou à l’avenir.

Le Dr Shanu Modi, du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, qui a dirigé l’étude, a présenté ces résultats le 5 juin lors du congrès annuel de l’ASCO à Chicago.

Le trastuzumab deruxtecan, également connu sous le nom de T-DXd, « est le premier traitement ciblant HER2 dont il a été démontré qu’il apporte une amélioration cliniquement significative de la survie sans progression et de la survie globale par rapport à la chimiothérapie standard chez les personnes atteintes d’un cancer du sein métastatique à faible expression de HER2 », a déclaré le Dr Modi lors du congrès.

Les oncologues et les chercheurs en cancérologie présents au congrès se sont montrés tellement enthousiasmés par ces résultats, publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine, qu’ils ont réservé une ovation debout au Dr Modi.

Le médicament achemine la charge de chimiothérapie vers les cellules tumorales

Le T-DXd, administré par perfusion intraveineuse, est un type de médicament appelé « conjugué anticorps-médicament ». Ces médicaments se composent d’un anticorps monoclonal, en l’occurrence le trastuzumab, lié chimiquement à un agent chimiothérapeutique cytotoxique, en l’occurrence le deruxtecan.

Le trastuzumab contenu dans le T-DXd agit comme un dispositif de guidage qui aide le médicament à acheminer sa charge de chimiothérapie directement vers les cellules tumorales exprimant HER2 à leur surface. Le conjugué anticorps-médicament est ensuite transporté à l’intérieur de la cellule, où le médicament de chimiothérapie qui y est attaché est libéré et détruit la cellule.

Une fois libérée, la partie chimiothérapeutique du T-DXd peut également pénétrer dans les cellules tumorales voisines et les détruire, même celles qui présentent peu ou pas de HER2. Cet « effet de proximité » unique du T-DXd serait l’une des principales raisons pour lesquelles le médicament est efficace contre les tumeurs à faible expression de HER2, contrairement à d’autres médicaments ciblant HER2, a déclaré le Dr Modi.

Le T-DXd est déjà approuvé pour le traitement des adultes atteints d’un cancer du sein HER2-positif avancé ou métastatique ayant déjà reçu d’autres traitements ciblant HER2, sur la base des résultats de l’essai clinique DESTINY-Breast03 mené précédemment.

D’autres conjugués anticorps-médicament ciblant HER2 en cours de développement « se révèlent prometteurs [for treating HER2-low breast cancer] dans les études de phase précoce », a noté le Dr Modi.

Les participantes à l’étude souffraient d’un cancer du sein métastatique ou inopérable

L’essai clinique, baptisé DESTINY-Breast04, a recruté 557 adultes atteints d’un cancer du sein métastatique ou inopérable à faible expression de HER2 et ayant déjà reçu un ou deux types de chimiothérapie. Près de 90 % des participantes présentaient une maladie à récepteurs hormonaux positifs, ce qui signifie que leurs tumeurs possédaient des récepteurs pour les hormones œstrogène et/ou progestérone. L’essai a été financé par les développeurs du T-DXd, Daiichi Sankyo et AstraZeneca.

Les deux tiers des participantes ont été réparties au hasard pour recevoir le T-DXd et les autres pour recevoir la chimiothérapie choisie par leur médecin. Le T-DXd a été administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines et les patientes ont été suivies pendant une durée médiane d’environ 18 mois.

Dans le groupe ayant reçu le T-DXd, la durée médiane pendant laquelle les patients ont vécu sans aggravation de leur cancer (appelée survie sans progression) était d’environ 10 mois, contre 5 mois dans le groupe sous chimiothérapie. Les patients ayant reçu le T-DXd ont survécu en moyenne 23,4 mois au total, tandis que ceux du groupe sous chimiothérapie ont survécu en moyenne 16,8 mois.

Les chiffres étaient similaires lorsque les chercheurs ont examiné spécifiquement les participantes à l’étude présentant une maladie à récepteurs hormonaux positifs.

Bien que l’étude n’ait pas été conçue pour s’intéresser principalement aux personnes atteintes d’un cancer du sein triple négatif (c’est-à-dire celles dont les tumeurs sont dépourvues de récepteurs hormonaux et présentent un faible taux de HER2), des données préliminaires indiquent qu’elles ont effectivement tiré un bénéfice du T-DXd. Seuls 10 % des patientes de l’étude DESTINY-Breast04 présentaient cette forme particulièrement agressive et difficile à traiter de cancer du sein, et « nous avons besoin de plus de données et, idéalement, d’un essai clinique spécialement conçu pour répondre à cette question », a déclaré le Dr Zimmer.

Surveillance d’une inflammation pulmonaire potentiellement grave

Les taux d’effets indésirables observés avec le T-DXd et la chimiothérapie étaient similaires. Les effets indésirables graves les plus courants du T-DXd étaient une diminution des taux de globules blancs et rouges et de la fatigue.

Le T-DXd peut également provoquer un type d’inflammation pulmonaire potentiellement grave appelé pneumopathie interstitielle. Dans l’étude DESTINY-Breast04, 45 personnes du groupe T-DXd (environ 12 %) ont développé cet effet secondaire, et 3 sont décédées des suites de cette affection. En revanche, une seule personne du groupe chimiothérapie a développé cette affection pulmonaire, qui était bénigne.

Les patientes recevant le T-DXd doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et être traitées rapidement si elles présentent des signes d’inflammation pulmonaire, a déclaré le Dr Modi.

Comme les oncologues utilisent déjà le T-DXd pour traiter certaines femmes atteintes d’un cancer du sein, ils sont désormais plus conscients de cette complication potentielle et « en savent beaucoup plus sur la manière de la diagnostiquer plus tôt et de mieux la traiter », a déclaré l’oncologue Patricia LoRusso, D.O., Ph.D., du Yale Cancer Center, qui n’a pas participé à l’étude.

Ces connaissances, a déclaré le Dr LoRusso, ont permis de réduire le taux de maladies pulmonaires interstitielles graves observées chez les personnes traitées par le T-DXd depuis que ce médicament a été mis en service il y a quelques années.

De nouvelles méthodes d’évaluation des taux de HER2 sont nécessaires

Avec l’arrivée prévue dans les années à venir de nouveaux conjugués anticorps-médicaments ciblant HER2, « nous devons également repenser des méthodes novatrices, plus précises et plus sensibles pour évaluer [a tumor’s] le statut HER2 », a déclaré le Dr LoRusso dans des commentaires officiels après la présentation des résultats de l’étude par le Dr Modi.

Elle a noté qu’une étude récente avait révélé que les pathologistes n’étaient pas toujours d’accord lorsqu’il s’agissait de distinguer les cancers du sein HER2-faibles des cancers du sein HER2-négatifs à l’aide de l’immunohistochimie. Les chercheurs développent de nouveaux tests capables de détecter des taux de HER2 plus faibles, a-t-elle déclaré, mais ceux-ci ne sont pas encore prêts à être utilisés dans la pratique clinique quotidienne.

« Nous devons réévaluer la manière dont nous classons la teneur en HER2 des tumeurs en fonction [deciding] du traitement à proposer aux patients », a déclaré le Dr Zimmer. Et on ne sait pas encore clairement où se situera la limite inférieure de la nouvelle désignation « HER2-low », a-t-elle noté.

D’autres questions à étudier à l’avenir consistent à déterminer comment le T-DXd se compare à d’autres médicaments ciblés utilisés pour traiter les cancers métastatiques HER2-faible, tels que ceux qui bloquent l’activité des protéines CDK4 et CDK6 sur les cellules cancéreuses, a-t-elle déclaré. « Idéalement, des essais cliniques sont nécessaires pour déterminer lequel est le plus efficace et clarifier l’ordre dans lequel ils devraient être proposés aux patients. »

De plus, le Dr LoRusso a déclaré : « Malgré des réponses phénoménales et [long-lasting] au T-DXd, le cancer du sein métastatique finit par progresser », et il est important de comprendre pourquoi les tumeurs cessent de répondre au traitement.

Des essais cliniques en cours cherchent à déterminer si le T-DXd pourrait constituer un traitement efficace contre le cancer du sein à un stade précoce et si l’association du T-DXd à d’autres médicaments pourrait être plus efficace que son utilisation en monothérapie.